Weill Cornell Medicine’deki araştırmacılar tarafından yürütülen bir araştırmaya göre, insan hücrelerini virüslere karşı koruyan bir enzim, kanser hücrelerinde sayısız mutasyona neden olarak kanser evrimini daha fazla maligniteye doğru yönlendirmeye yardımcı olabilir. Bulgu, enzimin gelecekteki kanser tedavileri için potansiyel bir hedef olabileceğini düşündürmektedir.

8 Aralık’ta yayınlanan yeni çalışmada Kanser Araştırmaları, bilim adamları klinik öncesi mesane modeli kullandılar kanser APOBEC3G adı verilen enzimin hastalığı teşvik etmedeki rolünü araştırmak ve mutasyon sayısını önemli ölçüde arttırdığını tespit etmek tümör hücreleri, mesane tümörlerinin genetik çeşitliliğinin arttırılması ve mortalitenin hızlandırılması.

“Çalışma kıdemli yazarı Dr. “Bulgularımız APOBEC3G’nin mesane kanseri evrimine büyük katkıda bulunduğunu ve gelecekteki tedavi stratejileri için bir hedef olarak görülmesi gerektiğini gösteriyor.” Dedi. Bishoy M. Faltas, hücre ve yardımcı doçent gelişimsel biyoloji Weill Cornell Medicine’de ve NewYork-Presbyterian / Weill Cornell Tıp Merkezi’nde ürotelyal kanser konusunda uzmanlaşmış bir onkolog.

APOBEC3 enzim ailesi, genetik kod — ‘de bir sitozin nükleotidi ( “C” harfini kimyasal olarak değiştirerek RNA veya DNA )’ i mutasyona uğratır. Bu, o konumda hatalı bir nükleotide neden olur. APOBEC3G de dahil olmak üzere bu enzimlerin normal rolleri, HIV — gibi retrovirüslerle savaşmaktır, viral genomdaki sitozinleri mutasyona uğratarak viral replikasyonu engellemeye çalışırlar.

Bu enzimlerin doğal tehlikesi, hücresel DNA’ya zarar vermelerini önlemek için mekanizmaların mevcut olması gerektiğini düşündürmektedir. Bununla birlikte, yaklaşık on yıl önce başlayarak, yeni DNA dizileme teknikleri kullanan araştırmacılar, kanser bağlamında hücresel DNA’da kapsamlı APOBEC3 tipi mutasyonlar bulmaya başladılar.

İnsan mesanesi 2016 çalışmasında tümör örnekleri, Dr. Mesane müdürü olan Faltas kanser araştırması İngiltere Hassas Tıp Enstitüsü’nde ve Sandra ve Edward Meyer Kanser Merkezi’nin bir üyesinde, bu tümörlerdeki mutasyonların yüksek bir oranının APOBEC3 ile ilişkili — olduğunu ve bu mutasyonların tümörlerin kemoterapinin etkilerinden kaçmasına yardımcı olmada bir rolü olduğu görülmüştür.

Bu tür bulgular, kanserlerin genomlarını mutasyona uğratmak için genellikle APOBEC3’lerden yararlanma olasılığına işaret etmektedir. Bu, sadece kanserli büyüme için gerekli tüm mutasyonları elde etmelerine yardımcı olmakla kalmaz. Aynı zamanda bağışıklık savunmasına rağmen daha fazla büyüme ve yayılma sağlar.

Yeni çalışmada Dr. Faltas ve ekibi, ilk yazar Dr. Doktora sonrası araştırma görevlisi Weisi Liu, doğrudan neden-sonuç deneyleri ile mesane kanserinde APOBEC3G’nin özel rolünü ele aldı.

APOBEC3G, farelerde bulunmayan bir insan enzimidir, bu nedenle ekip, farelerde tek APOBEC3 tipi enzim için geni devirdi ve insan APOBEC3G için genle değiştirdi. Araştırmacılar, bu APOBEC3G fareleri sigara dumanındaki kanserojenleri taklit eden mesane kanseri teşvik eden bir kimyasal maddeye maruz kaldığında, APOBEC geni nakavt edilen ve (% 53 gelişmiş kanser ) yerine geçmeyen farelere kıyasla bu kanser formunu (% 76 gelişmiş kanser ) geliştirme olasılıkları daha yüksek oldu. Dahası, 30 haftalık bir gözlem döneminde, sadece nakavt farelerinin tümü hayatta kalırken, APOBEC3G farelerinin yaklaşık üçte biri kansere yenik düştü.

Araştırmacılar, sürpriz hücrelerde APOBEC3G’nin hücresel DNA’nın ‘optik bölümleme’ mikroskopi tekniği kullanılarak tutulduğu çekirdekte bulunduğunu keşfettiler. Daha önce, bu proteinin sadece çekirdeğin dışında kaldığı düşünülüyordu. Ayrıca APOBEC3G farelerinin mesane tümörlerinin, sadece nakavt farelerindeki tümörlere kıyasla yaklaşık iki kat mutasyon olduğunu buldular.

APOBEC3G’nin spesifik mutasyonel imzasını belirleyen ve tümör genomlarında haritalayan ekip enzim APOBEC3G farelerinde daha büyük malignite ve mortaliteyi hesaba katarak, tümörlerde daha büyük bir mutasyon yükü ve genomik çeşitliliğe neden olmuştu. “APOBEC3 ailesinin diğer üyelerinin neden olduğu imzalardan farklı olan bu tümörlerde APOBEC3G’nin neden olduğu ayrı bir mutasyonel imza gördük,” dedi Dr. Liu.

Son olarak, araştırmacılar APOBEC3G’nin mutasyonel imzasını yaygın olarak kullanılan bir insan tümörü DNA veritabanı olan Kanser Genom Atlası’nda aradılar, ve bu mutasyonların mesane kanserlerinde yaygın olduğu ve daha kötü sonuçlara bağlı olduğu bulunmuştur.